W wyniku długotrwałej monoestrogenoterapii, wzrasta ryzyko występowania przerostu lub raka endometrium. Z tego względu u kobiet z zachowaną macicą istnieje bezwzględna konieczność włączenia do hormonalnej terapii zastępczej (HTZ) komponenty progestagennej, która zapobiega przerostowi błony śluzowej macicy oraz zmniejsza ryzyko wystąpienia raka endometrium.

Duże badania epidemiologiczne opublikowane w ostatnich latach wskazują na potencjalne niebezpieczeństwa długotrwałego stosowania progestagenów w ramach hormonalnej terapii zastępczej. Uważa się dzisiaj, że za profil bezpieczeństwa HTZ odpowiedzialna jest komponenta progestagenna terapii w znacznie większym stopniu aniżeli stosowany w tej terapii estrogen. Progestageny stosowane w HTZ różnią się powinowactwem do receptorów progesteronowych a także aktywnością androgenną, glikokortykosteroidową, estrogenową, mineralokortykoidową, czy antyestrogenową, które to składowe charakterystyki farmakologicznej tych leków stanowią również o ich profilu bezpieczeństwa.

Najważniejsze działania niepożądane progestagenów stosowanych w ramach HTZ dotyczą układu sercowo-naczyniowego oraz gruczołu piersiowego.

Wpływ różnych progestagenów na funkcję naczyń nie został w pełni wyjaśniony. Udowodniono, że zależny od progestagenów wzrost ryzyka chorób sercowo-naczyniowych wynika z ich działania na:

• układ krzepnięcia

• funkcję śródbłonka

• właściwości wazomotoryczne naczyń

• układ lipidowo-lipoproteinowy

• metabolizm węglowodanów

• ciśnienie obwodowe i centralne krwi

Istnieją przesłanki pochodzące z doświadczeń prowadzonych in vitro oraz in vivo, z których wynika, że progestageny posiadające znaczne powinowactwo do receptora glukokortykoidowego, poprzez indukcję syntezy receptora trombinowego (PAR-1), zwiększają naczyniową aktywność prokoagulacyjną i tym samym ryzyko choroby zakrzepowo-zatorowej.

Również niektóre gestageny, szczególnie te wykazujące aktywność androgenną, poprzez modulowanie funkcji śródbłonkowych czynników wazodylatacyjnych (NO, prostacykliny) oraz obkurczających (endotelina-1, tromboksan A2) mogą wywoływać skurcz naczyń i przyczyniać się do rozwoju chorób sercowo-naczyniowych.

Wykazano ponadto, że progestageny pobudzające receptor androgenowy, mogą zmniejszać korzystny efekt estrogenów w zakresie gospodarki lipidowo-lipoproteinowej, prowadząc do obniżenia HDL i podwyższenia LDL jak również wpływać na metabolizm węglowodanów indukując nietolerancję glukozy i hiperinsulinemię. Efekty te są silnymi czynnikami miażdżycogennymi.

Ponadto, większość stosowanych progestagenów posiada aktywność mineralokortysteroidową, w wyniku czego poprzez receptor aldosteronowy powodują zatrzymywanie jonów sodu i wody w organizmie co może prowadzić do podwyższania centralnego i obwodowego ciśnienia krwi a tym samym zwiększać ryzyko chorób sercowo naczyniowych.

Brak randomizowanych badań klinicznych porównujących wpływ różnych gestagenów na ryzyko powikłań serowo-naczyniowych podczas terapii hormonalnej u kobiet około- i pomenopauzalnych. W chwili obecnej nie mamy wśród dostępnych leków gestagenu, który charakteryzowałby się idealnym profilem bezpieczeństwa dla układu sercowo-naczyniowego. Decyzja o wyborze progestagenu do ochrony endometrium u pacjentki zakwalifikowanej do HTZ powinna być indywidualizowana i poprzedzona uważną analizą korzyści do ryzyka.