Progestageny nasilają estrogenozależną proliferację tkanki gruczołu piersiowego. Niewielki wzrost zachorowalności na raka piersi stwierdzony u kobiet przewlekle stosujących menopauzalną terapię estrogenowo-progestagenową, w większości doniesień nie wiązał się ze wzrostem umieralności. Ramię estrogenowe badania WHI przyniosło szereg ciekawych wyników rzucających nowe światło na rolę progestagenów w patogenezie niepożądanych efektów HTZ. Najbardziej zaskakującym wynikiem tego badania jest bliski znamienności statystycznej spadek ryzyka zachorowalności na raka piersi u pacjentek otrzymujących estrogenosubstytucję bez gestagenu (Hazard Ratio=0,77). Dla porównania, w ramieniu estrogenowo-progestagenowym badania WHI miał miejsce znamienny wzrost tego ryzyka (HR=1,24). Sugeruje to niekorzystną rolę użytego w tym badaniu progestagenu (octan medroksyprogesteronu) w kontekście wpływu HTZ na sutek. A zatem, z punktu widzenia bezpieczeństwa przewlekłej progestagenoterapii niezwykle ważne jest zastosowanie w złożonej terapii hormonalnej progestagenu o jak najkorzystniejszym profilu bezpieczeństwa dla gruczołu piersiowego. Brak randomizowanych badań klinicznych porównujących wpływ różnych gestagenów na ryzyko raka piersi u kobiet około- i pomenopauzalnych. Istnieją jednak przesłanki wynikające z badań eksperymentalnych wskazujące na istnienie takich różnic. Progestageny z grupy SEEM (Selektywne Modulatory Enzymów Metabolizmu Estrogenów) zmniejszają miejscowe wytwarzanie w sutku estrogenów o dużej aktywności biologicznej dzięki hamowaniu sulfataz, 17-β dehydrogenazy hydroksysteroidowej i aromatazy oraz stymulacji enzymów rozkładających estrogeny (sulfotransferaza). Ponadto w badaniach na estrogenowrażliwych liniach komórkowych raka sutka wykazano, że gestageny w połączeniu z estradiolem różnią się w zakresie aktywności proliferacyjnej i antyapoptycznej. Jedyną kombinacją estrogenowo-progestagenową, co do której wykazano w badaniach eksperymentalnych hamowanie proliferacji z jednoczesną intensyfikacją apoptozy komórek raka piersi to zestawienie estradiolu z dydrogesteronem.

W zakresie niekorzystnego wpływu progestagenów na gruczoł piersiowy należy również pamiętać o potencjalnym wpływie na profil bezpieczeństwa progestagenoterapii takich czynników jak dawka hormonu, droga jego podawania, czas trwania ekspozycji tkanek na hormon oraz osobniczych predyspozycji pacjentki do nowotworzenia w obrębie piersi.

Bardzo ważne jest by progestagen zastosowany do ochrony endometrium w HTZ nie antagonizował korzystnego działania estrogenu, na przykład w zakresie działania osteoprotekcyjnego czy optymalizacji lipidogramu.

Poza wyborem rodzaju gestagenu ogromną rolę odgrywa jego dawka. Poprzez zastosowanie minimalnie skutecznych dawek estrogenu można jednocześnie uzyskać efektywną ochronę endometrium przy użyciu mniejszych dawek gestagenu.

Progestageny można podawać następującymi drogami:

• doustnie

• domięśniowo

• przezskórnie

• przezśluzówkowo (jama ustna, pochwa, jama macicy)

Dla potrzeb hormonalnej terapii zastępczej najczęściej podaje się progestageny drogą doustną lub przezskórną. Podawanie domaciczne progestagenu stanowi alternatywę jego podawania systemowego w ochronie endometrium przed stymulacją estrogenową podczas HTZ.

Podczas złożonej, estrogenowo-progestagenowej hormonalnej terapii zastępczej rekomenduje się stosowanie gestagenów metodą sekwencyjną lub ciągłą. W okresie przejścia menopauzalnego występuje dysregulacja produkcji endogennych estrogenów i progesteronu. Aby uzyskać regularne krwawienia z odstawienia, należy stosować preparaty sekwencyjne, najlepiej z progestagenem o silnej aktywności biologicznej, co zapewnia optymalną kontrolę cyklu. W czasie leczenia sekwencyjnego należy podawać odpowiednią dawkę progestagenu przez 10 do 14 dni każdego miesiąca. W okresie pomenopauzalnym można zalecić ciągłe leczenie skojarzone estrogenem i progestagenem, nie wywołujące krwawień.

Dane dotyczące długoterminowej ochrony endometrium za pomocą progestagenu podawanego w tzw. długim cyklu (np. przez 14 dni raz na 3 miesiące) są, jak dotąd, niejednoznaczne.

Podsumowując, dla bezpieczeństwa przewlekłej progestagenoterapii kluczowe znaczenie ma wybór progestagenu dającego jak najmniejsze ryzyko działań niepożądanych.